青光眼的更清晰图像青光眼相关肌纤蛋白的展开和聚集之间的关系

从帕金森氏症和阿尔茨海默氏症到心律失常，淀粉样蛋白与许多疾病有关。当蛋白质失去正常结构并错误折叠或突变时，这些蛋白质聚集体就会在体内形成。由于许多蛋白质都很大而且很复杂，因此其中一些突变是如何发生和聚集的仍然是一个谜，有效治疗方法的创建也是如此。

由佐治亚理工学院的化学家和一位校友领导的关于青光眼的新研究可能有助于改变这一现状。

“为了了解较小的折叠蛋白如何形成淀粉样蛋白聚集体，已经做了很多工作，但这项研究有助于我们了解更大、更复杂系统的聚集途径，”共同第一作者 Emily Saccuzzo 说。这项工作有一天可能会帮助科学家发现新的治疗模式——不仅可以治疗青光眼，还可以治疗由蛋白质聚集引起的其他疾病。

萨库佐于 2018 年作为佐治亚理工学院化学与生物化学学院利伯曼实验室的研究生启动了该项目，现在是太平洋西北国家实验室的博士后研究员。

佐治亚理工学院化学系教授兼 Sepcic Pfeil 主席 Raquel Lieberman 表示：“Emily 在入学之前是一名暑期学生，她初步确定了进行这些实验的可行性。” “我为她感到非常自豪。”

他们的研究小组最近的发现发表在《自然通讯》杂志上的一篇论文中，题为“淀粉样蛋白形成β-螺旋桨中由内而外的展开与致病性聚集之间的竞争” 。

利伯曼和萨库佐召集了研究所内外的研究人员合作开展这项研究。

“这是一个非常跨学科的项目，而且总是令人非常满意，”利伯曼说。“我认为，当你让更多的人参与进来时，你可以回答棘手的问题，并做比你自己能做的更多的事情。”

复杂的蛋白质

虽然许多研究都集中在较小的蛋白质(称为模型蛋白质)上，这些蛋白质已经建立了淀粉样蛋白形成(一种特殊类型的蛋白质聚集)的“规则”和已知模式，但导致青光眼的蛋白质更大且更复杂。这种较大、复杂的蛋白质相对来说还没有被研究过。

“我们早就知道肌纤蛋白的突变会导致蛋白质错误折叠和聚集，进而导致青光眼，”萨库佐说。“然而，我们不知道这种蛋白质错误折叠和聚集的确切机制。

“这项研究的目标是确定疾病突变体是如何错误折叠的，希望这能让我们深入了解聚集途径的早期步骤，”她补充道。

这种蛋白质位于眼白和彩色虹膜之间的交界处，在眼睛周围形成一个微小的小环。

“每次你眨眼，你都会拉伸肌肉。每次风吹得很猛，或者你的眼睛里进了东西。每次你揉眼睛，你都可能会影响这种蛋白质——即使它不会引起疾病，”利伯曼说。

尽管如此，科学家们仍不确定这种蛋白质的作用。“我们只有在它引起麻烦时才知道它在做什么，”就像青光眼一样，她解释道。“我们不知道它的实际生物学功能是什么。”

利伯曼最初被研究这种蛋白质的想法所吸引，因为她想知道对模型蛋白质进行的研究是否适用于引起青光眼的蛋白质。

“真正早期的研究表明，它可能与形成淀粉样蛋白的模型蛋白相似，”利伯曼说。“我想对此进行研究，因为如果我们能够证明这是真的，那么我们就可以利用模型系统上令人惊叹的资源和研究来帮助我们对抗这种疾病。”

不可预测的系统

萨库佐说：“这是迄今为止最大的淀粉样蛋白形成蛋白之一。”虽然研究小组希望他们能找到与模型蛋白的相似性，但较大的青光眼相关蛋白显示出更高的复杂性。

Lieberman 补充道：“我认为我们所做的最令人惊讶的观察之一是，蛋白质本身在制成后约 90 天内都没有处于平衡状态。” “蛋白质化学的原则之一是氨基酸序列采用独特的结构，并且将蛋白质折叠成其 3D 结构所需的所有信息都保存在该氨基酸序列中。”

在这里，蛋白质有少量晃动，这意味着它没有处于平衡状态。“系统中发生的事情比任何人想象的都要多，”利伯曼解释道。“我们假设形状控制着一些特性，但这是这种蛋白质的另一个谜团。”

由于蛋白质非常复杂并且不处于平衡状态，“有一长串我们无法预测的事情，”利伯曼说，并补充说，这使得计算机预测以及某些实验变得困难。“那一刻我们想：哇，这是人们应该考虑的新系统。规则可能会被改进，以帮助我们更好地了解正在发生的事情。”