失控的酶会导致多种疾病但一种新方法可以帮助设计治疗它们的药物

解旋酶是解旋DNA和RNA的酶。它们是细胞生命的核心，与许多癌症和感染有关，而且，遗憾的是，它们非常难以用药物靶向。

现在，新研究为设计针对目标解旋酶的共价抑制剂提供了强大的平台。这篇发表在《美国化学会杂志》上的论文描述了研究人员如何利用这一创新平台来设计针对与新冠病毒和某些癌症相关的解旋酶的分子。

“仅靠高分辨率结构和生化数据不足以在解旋酶等构象动态酶中找到可药物位点，”洛克菲勒大学的塔伦·卡普尔说。“我们的方法可以识别这些位点，并为开发针对解旋酶的药物提供化学起点。”

机械困难

解旋酶是穿越DNA和RNA链的复杂分子机器，必须启动解旋过程，为复制或转录等过程准备遗传信息。但当解旋酶失控时，它们会促进某些癌症的生长。同时，解旋酶对于病毒复制和细菌增殖也至关重要。因此，针对这些酶的不同药物可以治疗某些癌症，或阻止感染。

“解旋酶现在是非常热门的目标，”主要作者、卡普尔实验室的研究生JaredRamsey说。“抑制解旋酶的药物引起了科学界的极大兴趣，并且可以用作新的有效治疗方法。”

然而，解旋酶抑制剂很难获得。通过测试数千种小分子，制药公司偶尔会找到使一种或另一种解旋酶停止的方法，但事实证明这种情况很少见。“我们的实验室也是如此，”拉姆齐说。“我们无法使用高通量筛选等典型方法来鉴定解旋酶抑制剂。”

拉姆齐、卡普尔和同事想知道是否可以使用亲电子小分子来找出解旋酶中的弱点，悄悄地刺激酶寻找对药物敏感的潜在结合位点。

这个想法的核心是共价概念，其中候选抑制剂不可逆地结合解旋酶靶标，可能避免这些酶的动态和流体性质带来的并发症。为此，研究小组选择了两种无害分子，并将所谓的侦察片段导向SARS-CoV-2的解旋酶。

一旦他们在解旋酶上发现了可能的结合位点，他们就将侦察兵提升为士兵。拉姆齐说：“我们只需采用最简单的亲电子分子，通过质谱法确定其结合位置，然后使用药物化学对其进行修饰并筛选几个版本，以获得有效的特异性抑制剂。”

研究小组还证明，可以调整侦察片段来关闭两种特定的解旋酶：BLM和WRN，这两种解旋酶分别与布卢姆综合症和维尔纳综合症以及多种癌症有关。虽然发表的研究结果预计不会立即转化为治疗新冠病毒或癌症的药物，但它们确实可以作为药物开发商定制解旋酶靶标的宝贵起点。

“我们的研究结果表明，我们开发的平台可以加速其他实验室的工作，”拉姆齐说。“我们采用基础科学方法，这就是发现了多少有用的发现。这需要一个具有挑战性的问题，并为我们提供了一个坚实的起点。”