确定维持适当端粒长度的关键机制

保护染色体末端的端粒的长度应该受到严格控制。太长的端粒容易患癌症，太短的端粒则会失去保护能力，导致端粒紊乱，造成严重的健康后果。

我们的细胞通过在染色体末端添加端粒 DNA 来防止这种过度缩短。洛克菲勒大学的研究人员表明，这一过程由两种酶介导：端粒酶和 CST-Polα/引物酶复合物。在确定了端粒酶的招募方式后，科学家们留下了一个基本问题：CST-Polα/引物酶如何找到通往端粒的路?

现在，一项发表在《细胞》杂志上的新研究表明，CST 被招募到端粒末端，并受到对 POT1 的细微化学变化的调节，POT1 是保护蛋白复合体中的一种蛋白质，参与端粒维护并与癌症风险有关。这些发现为人类端粒在分子水平上如何发挥作用提供了新的见解，对许多疾病和病症都有影响。

“在发现端粒酶之后，人们花了几十年的时间才弄清楚它是如何到达端粒的。现在，在发现 CST–Polα/primase 是端粒维护所需的第二种关键酶几个月后，我们了解了它是如何被招募的细节，”Leon Hess 教授 Titia de Lange 说道。“此外，我们还发现了这个过程是如何调节的。”

招募和监管 CST

端粒有两种不同的链，一种是富含 G 链，一种是富含 C 链。科学家早就知道端粒酶如何维持富含 G 链的长度，但直到最近才意识到富含 C 链也存在同样的问题。de Lange 实验室最近的一项研究发现，CST-Polα/引物酶复合物是保持该链完整的关键调节器。

尚待观察的是 CST 及其相关酶 Polα-primase 如何到达端粒以促进整个复制周期中的 C 链维持。洛克菲勒大学的博士候选人 Sarah Cai 开始研究端粒之谜的这一部分。

在德朗格实验室十年的 CST 基础研究的基础上，蔡教授在洛克菲勒学院 Thomas Walz 的联合指导下，将低温电子显微镜添加到本研究中使用的技术中。

“这项研究的跨学科性质是最令人兴奋的部分之一，”蔡说。“这是一项非常成功的双实验室努力，利用了许多不同的技术。”沃尔兹的研究重点是低温电子显微镜，她指出蔡如何将 AlphaFold(一种可以预测蛋白质独特 3D 结构的深度学习算法)融入到她的工作中。

凭借生物化学、结构生物学和细胞生物学的综合力量，该团队最终证实 CST 是由 POT1 蛋白招募到端粒的。一旦 CST–Polα/primase 到达位点，POT1 上磷酸基团的添加和去除似乎起到了开关的作用，协调端粒复制的最后步骤。

磷酸化的 POT1 确保 CST–Polα/primase 保持不活跃状态，直到端粒酶完成其工作，此时 POT1 的去磷酸化会激活 CST–Polα/primase，为端粒添加最后的修饰。