科学家发现人类基因 TRPC5 的改变会导致肥胖和产后抑郁症

贝勒医学院、剑桥大学及其合作机构的研究人员发现，人类基因 TRPC5 的变异会导致肥胖和产后抑郁症。

综合起来，他们在细胞、动物模型和人类中的研究表明，TRPC5 作用于下丘脑中的不同神经元群，下丘脑是大脑中调节多种先天行为的区域，包括进食、焦虑、社交和母性照料。发表在《细胞》杂志上的研究结果将 TRPC5 确定为肥胖和产后抑郁症的诊断标记，以及治疗这些疾病的潜在治疗策略。

“我们对 TRPC5 在肥胖和产后抑郁症中的作用的研究始于这样的发现：两个无血缘关系的男孩的 X 染色体缺少一小段包含该基因的基因，这两个男孩有强烈的寻食行为、严重肥胖和其他改变的行为。”论文共同通讯作者、剑桥大学代谢和医学教授 Sadaf Farooqi 博士说。

“她们的母亲患有肥胖症、焦虑症和产后抑郁症。我们发现她们是携带者——她们的两个X染色体中有一个缺少TRPC5基因。”

肥胖和产后抑郁症是全球重大的健康问题。据世界卫生组织统计，自 1990 年以来，成年人肥胖率增加了一倍多，青少年肥胖率增加了四倍。

10% 至 15% 的母亲患有产后抑郁症，与严重的产妇健康问题有关。在全球范围内，尽管感染和出血导致的产妇死亡率有所下降，但产后抑郁症仍然是女性的主要原因。

大脑连接

“先前的研究表明，破坏大脑中的 Trpc5 基因会导致小鼠因食物摄入量增加和能量消耗减少而肥胖，”共同通讯作者、贝勒医学院美国农业部农业研究局儿童营养研究中心儿科营养学教授兼基础科学副主任徐勇博士说。

在目前的研究中，徐实验室和法鲁奇实验室合作研究了 TRPC5 在肥胖和产后抑郁症中的作用。通过结合每个实验室的专业知识(徐实验室的基础和遗传动物研究以及法鲁奇实验室的人类遗传学和临床研究)，该团队能够证明 TRPC5 是肥胖、产后抑郁症和其他人类行为的重要调节剂。

为了研究 TRPC5 基因缺陷人群的特征背后的机制，研究人员构建了携带该人类基因缺陷变体的小鼠模型。

携带该突变的雄性小鼠在高脂饮食下体重增加，并表现出焦虑、兴奋度增加和社交能力下降。携带该突变的雌性小鼠在分娩后表现出类似抑郁的行为，并且母子互动受损。有趣的是，携带该突变的处女雌性小鼠没有表现出类似抑郁的行为。

徐说： “这些研究表明，TRPC5基因缺陷的人类所表现出的特征和行为也出现在我们的小鼠模型中，并证实了TRPC5调节着哺乳动物一系列先天行为。”

研究人员深入研究了介导该基因活动的机制，发现该基因的活动似乎涉及至少两种不同类型的脑细胞，即下丘脑中的 Pomc 神经元和催产素神经元。

下丘脑弓状核中的 Pomc 神经元通过减少食物摄入来帮助调节体重，其中约 90% 的细胞表达 Trpc5。研究小组发现，Trpc5 的基因破坏会削弱 Pomc 神经元降低小鼠食欲的能力。

研究小组还发现，小鼠下丘脑室旁核 (PVH) 中的催产素神经元中 Trpc5 表达水平较高。已知大脑中的这组特定神经元可以调节体内的能量平衡以及对压力、情绪和社会行为(包括母婴关系)的反应。

徐教授说：“从小鼠的 PVH 催产素神经元中去除 Trpc5 基因，会导致雌性和雄性小鼠出现严重的暴饮暴食和肥胖，以及产后抑郁行为，并减少母性护理。”

“另一方面，在携带缺陷基因的小鼠的神经元中过度表达功能基因可以改善这些情况。总之，结果表明，这些遗传编码的先天母性行为是由催产素神经元上的 Trpc5 介导的。”

Farooqi 表示：“我们的研究结果不仅有助于更好地了解肥胖和产后抑郁症的遗传基础和神经机制，而且通过推进这两种不同人类疾病的诊断实践，具有直接的临床意义。我们的工作支持筛查 TRPC5，为这些疾病提供临床诊断。”

此外，发现TRPC5在这些情况中发挥的关键作用表明针对这种蛋白质的策略可能带来新的治疗方法。

作者提出，由于 TRPC5 缺乏导致的暴饮暴食和肥胖是由 Pomc 神经元激活受损所介导的，因此这种疾病可以用获准用于治疗遗传性肥胖综合征的 MC4R 激动剂药物来治疗。

催产素受体激动剂或基因疗法恢复下丘脑特定区域的TRPC5表达是治疗产后抑郁症的潜在策略。