研究找到增强转录因子活性的方法

转录因子通过结合 DNA 上的特定序列来调节基因表达，这是从蛋白质编码基因产生信使 RNA 的重要步骤。Denes Hnisz 的实验室与 MPIMG 的 Martin Vingron 实验室合作发现，人类转录因子通常不会充分发挥其潜力。相反，转录因子内的重要蛋白质区域编码产生次最大转录活性的化学特征。

该研究结果发表在《自然细胞生物学》杂志上，提出了设计具有提升或“优化”活性的天然转录因子变体的简单方法，并可能用于再生疗法。

每个细胞都含有相同的遗传信息，但并非所有基因都会在每个细胞中表达。细胞中基因表达的特定模式使神经元看起来与众不同，并发挥与其他器官或组织中的细胞不同的功能。

转录因子在发育过程中引导组织和器官的形成，并通过结合特定的 DNA 序列并激活或抑制它们来帮助维持成体细胞的身份。它们面临着一个复杂的问题，即平衡要结合哪些基因以及要激活多少基因。转录因子如何发挥和平衡这些功能一直是一个谜。

过去几年的研究表明，转录因子可能通过形成液体状蛋白质液滴(称为凝聚物)来发挥部分功能。

“我们和其他人已经证明，抑制转录因子形成凝聚物的能力也会降低它们在细胞中的活性，”研究小组负责人 Hnisz 解释道。

“在我们的研究中，我们现在做了相反的事情：我们增强了转录因子形成液滴的能力，并发现这反过来又提高了它们的活性。”然而，这种改进是有代价的。

改善模式

2020年，科学家们的一次观察为当前的研究提供了启发。

“结果表明，在 RNA 结合蛋白中，周期性间隔的氨基酸有助于蛋白质形成液体状凝聚物。我们想知道这种周期性模式是否也存在于转录因子中，”Hnisz 实验室的科学家、该研究的第一作者之一 Alexandre Magalhães 说道。

研究人员与马普医学研究所 Martin Vingron 实验室合作，开发了生物信息学方法来识别大约 1,500 种人类转录因子中这些周期性排列的化学特征，即所谓的芳香残基。从转录因子的蛋白质序列开始，研究小组寻找芳香氨基酸的位置并量化它们的排列规律。

“我们发现了一些周期性的痕迹，但对于绝大多数因子来说，模式相当不完美，还有改进的空间。我们开始通过计算来移动氨基酸，使芳香残基的间距更加均匀，”Hnisz 解释道。从计算机转移到细胞，科学家们随后测试了改进的蛋白质序列的效果。

“转录因子变得更加活跃。然而，令我们惊讶的是，它们结合 DNA 的特异性也变得不那么强了，”Hnisz 说。

进化的权衡

“我们的模型是，转录因子的功能特征，例如 DNA 结合特异性或活化强度并不是最大化的，因为它们针对转录因子对进化适应性的整体贡献进行了优化，”博士生兼论文的另一位第一作者 Julian Naderi 解释道。

“我们现在可以证明，造成这种情况的原因是它们的特性存在权衡，这意味着如果你改进其中一个，另一个就会变弱，反之亦然。”

然而，这也为调整两种特性之间的平衡提供了机会。“如果你知道权衡利弊，就可以调整转录因子，这取决于在应用中更需要哪种功能，”他补充道。

一种可能的应用是再生医学，科学家们正在尝试用患者自己的细胞替换受损或丢失的组织。由于只有少数转录因子可以维持特定的细胞类型，因此通过上调这些因子将其他细胞重新编程为所需类型是一种诱人的方法。

这种方法目前正在进行临床前测试，例如通过将星形胶质细胞重新编程为神经元来修复中风后的脑损伤。

Hnisz 说：“我们在研究中表明，通过对单个转录因子进行微小的序列调整，我们就可以显著增强其在细胞培养皿中将细胞转化为神经元的能力。”

“测试该方法是否适用于中风模型将会非常令人兴奋。”