研究棕色脂肪组织再生的新模型

全球范围内肥胖的盛行导致代谢性疾病风险增加和社会经济负担。棕色脂肪组织(BAT)已被确定为克服肥胖、2 型糖尿病(T2D)和其他代谢综合征的有希望的治疗靶点。

不幸的是，BAT 会在衰老过程中以及饮食引起的肥胖中发生退化。目前尚不清楚成年 BAT 可以再生到什么程度，以及再生背后的细胞和分子机制是什么。

针对这些问题，浙江大学的单体忠和美国普渡大学的匡世焕首次在成年小鼠中建立了一种新颖而稳健的BAT退化模型。他们发现BAT在磷脂酰胆碱/脱氧胆酸钠(PC/NaDC)诱导退化后14天内能够高效地自我再生。白喉毒素诱导的细胞消融后，组织也能再生。这些结果表明成年BAT具有很强的可塑性。

该论文发表在《研究》杂志上。

利用该模型，他们使用单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 剖析 BAT 退化和再生过程中的细胞动力学。scRNA-seq 和功能分析确定了有助于 BAT 再生的不同祖细胞群。这些包括已建立的 PDGFRa +纤维脂肪生成 (FAP) 祖细胞和新的髓系祖细胞群。

这些特定细胞类型在 BAT 损伤后表达脂肪生成相关基因，可能作为棕色脂肪细胞的祖细胞并参与 BAT 再生。谱系追踪研究进一步证实了 FAP 和髓系衍生细胞对 BAT 再生的贡献。因此，多种祖细胞群有助于 BAT 再生。

为了探索 BAT 再生的分子机制，除了 scRNA-seq 之外，他们还进行了批量 RNA-seq，从而确定了在 BAT 再生过程中富集的几种信号通路。从这些通路中，研究人员将重点放在了 Hedgehog (Hh) 通路上，因为之前的研究表明 Hh 激活会抑制脂肪细胞分化和组织再生。他们发现，融合抑制因子 (Sufu)(哺乳动物中的 Hh 抑制剂)在 BAT 损伤后被激活。

科学家们推测，祖细胞中 Sufu 的上调会减弱 Hh 信号，从而促进 BAT 再生。为了验证这一假设，他们使用基因消融模型来证明，通过降低棕色脂肪细胞祖细胞中的 Sufu 水平来提高 Hh 信号会损害 BAT 的发育。

BAT 再生模型的建立和BAT再生背后的细胞和分子机制的识别为了解成人 BAT 的可塑性和重塑打开了一扇新的窗户。这些知识可能有助于开发出刺激 BAT 扩张和产热功能的疗法，以对抗肥胖、糖尿病和其他代谢相关疾病。