阿尔茨海默氏症药物未来可能通过诱导假死状态来拯救生命

哈佛大学威斯生物启发工程研究所的研究人员报告称，他们利用美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗阿尔茨海默氏症的药物多奈哌齐(DNP)，成功地让非洲爪蟾的蝌蚪进入类似冬眠的麻木状态。

该团队之前曾使用另一种药物SNC80在蝌蚪身上取得类似效果，并提高移植哺乳动物心脏的存活率，但SNC80尚未获准用于人类临床，因为它会引起癫痫发作。相比之下，DNP已在临床上使用，这意味着它可能被迅速重新用于紧急情况，以防止在将患者送往医院时发生不可逆转的器官损伤。

“长期以来，医疗机构一直采用给患者身体降温以减缓其代谢过程的方法来减少严重疾病造成的伤害和长期问题，但目前只能在资源充足的医院进行，”论文合著者、Wyss研究所免疫材料主任MichaelSuper博士说。“使用DNP这种易于服用的药物实现类似的‘生物停滞’状态，每年可能挽救数百万人的生命。”

这项研究今天发表在《ACSNano》上，是DARPA生物停滞计划的一部分，该计划资助旨在延长创伤或急性感染后救命医疗时间(通常称为“黄金时间”)的项目。Wyss研究所自2018年以来一直参与生物停滞计划，并在过去几年中取得了几个重要的里程碑。

Wyss的Biostasis团队之前曾利用预测性机器学习算法和动物模型，确定并测试了现有的药物化合物，这些化合物有可能使活体组织进入假死状态。他们的第一个成功候选药物SNC80显著降低了猪心脏和人体器官中的氧气消耗(新陈代谢的指标)，但已知其副作用是全身注射时会引起癫痫。

在这项新研究中，他们再次利用算法NeMoCad来识别结构与SNC80相似的其他化合物。他们最先想到的候选药物是DNP，自1996年以来，该药物已获批用于治疗阿尔茨海默病。

“有趣的是，临床上，阿尔茨海默病患者服用过量DNP会出现嗜睡和心率减慢等类似麻木的症状。然而，据我们所知，这是第一项专注于利用这些影响作为主要临床反应而不是副作用的研究，”这项研究的第一作者MaríaPlazaOliver博士说，她在开展这项研究时是Wyss研究所的博士后研究员。

研究团队利用非洲爪蟾蝌蚪评估了DNP对整个生物体的影响，发现它确实成功诱发了一种麻木状态，当药物被移除时，这种状态可以逆转。然而，这种药物似乎确实会引起一些毒性，并在动物的所有组织中积累。

为了解决这个问题，研究人员将DNP封装在脂质纳米载体中，发现这既降低了毒性，又使药物在动物的脑组织中积累。这是一个有希望的结果，因为众所周知，中枢神经系统也能调节其他动物的冬眠和麻木状态。

尽管已经证明DNP可以在阿尔茨海默病模型中保护神经元免受代谢压力的影响，但研究小组警告说，还需要做更多的工作来准确了解它是如何麻痹的，以及扩大封装DNP的生产规模以用于更大的动物，甚至可能用于人类。

“多奈哌齐已被世界各地的患者使用了几十年，因此其特性和制造方法已经很成熟。与我们使用的脂质纳米载体类似的脂质纳米载体现在也已获准用于其他临床应用。

“这项研究表明，这种药物的胶囊版本未来可能被用于为患者赢得关键时间，以使他们能够在毁灭性的伤害和疾病中存活下来，而且它可以比新药更容易地配制和大规模生产，而且所需的时间要短得多，”资深作者唐纳德·英格伯(DonaldIngber)说。

该论文的其他作者包括前Wyss成员EricaGardner、TakakoTakeda、ShrutiKaushal、VaskarGnyawali和RichardNovak;现任Wyss成员TiffanyLin、KatherineSheehan、MeganSperry、ShandaLightbown、RamsésMartínez、DanieladelCampo、HalehFotowat、MichaelLewandowski和AlexanderPauer;以及来自西班牙卡斯蒂利亚-拉曼恰大学的MariaV.Lozano和ManuelJ.SantanderOrtega。