研究人员利用光弯曲DNA链揭示出一种研究基因组的新方法

借助光线的照射，研究人员找到了一种重新排列生命基本结构的方法，将DNA链弯曲回自身，从而揭示基因组的物质本质。

长期以来，科学家们一直在争论染色体的物理性质。染色体是细胞最深层的结构，由长长的DNA链紧密缠绕在数百万个蛋白质上。它们的行为更像液体、固体还是介于两者之间?

理解和治疗疾病的很大进展都取决于这个答案。

目前，普林斯顿大学的团队已经开发出一种探测染色体并量化其机械性能的方法：移动染色体的各个部分需要多大的力以及染色体恢复到原来位置的能力有多强。

根据他们的研究结果，材料问题的答案是，染色体在某些方面表现得像弹性材料，而在其他方面则表现得像流体。通过精确地利用这一见解，该团队能够以新的、精确控制的方式物理操纵DNA。

他们于8月20日在《细胞》杂志上发表了他们的研究成果。

“这里发生的事情确实令人难以置信，”普林斯顿大学化学和生物工程学教授、奥门-达林生物工程研究所所长、这项研究的首席研究员克利夫·布兰格温(CliffBrangwynne)说。“基本上，我们把液滴变成了拨动活细胞内基因组的小手指。”

新方法的关键在于研究人员能够在细胞核内生成微小的液滴。这些液滴就像水中的油一样形成，当暴露于特定波长的蓝光时会变大。

由于液滴是从可编程蛋白质(基因编辑工具CRISPR中使用的蛋白质的改良版本)开始的，因此它们还可以将液滴附着在DNA的精确位置，以靶向感兴趣的基因。

该团队利用光来控制这一过程，找到了一种方法，让两个附着在不同序列上的液滴生长，然后将两个液滴合并在一起，最后缩小液滴，在液滴缩小时将基因拉到一起。整个过程大约需要10分钟。

研究人员表示，以这种方式对DNA进行物理重新定位代表了改造细胞以改善健康的全新方向，并可能带来新的疾病治疗方法。例如，他们展示了他们可以将两个相距较远的基因拉近，直到基因接触。

现有理论预测，这可能导致对基因表达或基因调控(生命最基本的过程)的更大控制。

图片来源：Cell(2024)。DOI：10.1016/j.cell.2024.07.034

基因组的材料科学

DNA分子的结构类似于一条长双链。在活细胞中，这条长链缠绕在特殊蛋白质上，形成一种称为染色质的物质，染色质又自我缠绕，形成我们所知的染色体结构。

如果将人类的所有染色体展开并首尾相连，长度约为六英尺半。人类细胞必须将23对染色体(统称为基因组)装入每个细胞的细胞核中。因此需要紧密卷绕。

由于DNA既是信息的载体，又是物理分子，细胞需要展开DNA紧密盘绕的部分来复制信息并制造蛋白质。基因组中更有可能表达的区域在物理上不那么僵硬，更容易打开。沉默的区域在物理上更盘绕和紧凑，因此细胞更难打开和阅读。就像一本说明书，有些页面比其他页面更容易打开。

研究团队包括博士后学者AmyR.Strom和刚毕业的博士生YoonjiKim，他们利用被称为凝聚物的液滴来完成DNA链的弯曲和移动工作。

虽然科学界已知的一些细胞成分就像肥皂泡，有一层独特的膜将内部与外部隔开，但凝聚物是液体状的液滴，它们融合在一起更像雨滴，没有膜将它们结合在一起。在形成并执行细胞功能后，它们可以分裂并再次分散。

为了更详细地研究染色质，Strom和Kim在Brangwynne实验室先前的研究基础上，利用激光从细胞中的生物分子中设计出凝聚物，从而产生液滴并将其融合在一起。

在这项新研究中，他们利用一种额外的成分，将凝聚物附着到DNA链上的特定位置，并通过表面张力介导的力(也称为毛细管力)快速而精确地引导其运动，普林斯顿大学的研究人员认为这种力在活细胞中可能普遍存在。

以前，像这样移动DNA依赖于数小时甚至数天内的随机相互作用。

布兰格温说道：“我们以前还无法在如此短的时间尺度上对核组织进行如此精确的控制。”

与CRISPR类似但不同

现在他们能够以这种受控的方式移动这些链，他们可以开始研究基因在新位置上是否表达不同。这对于进一步了解基因表达的物理机制和材料科学具有重要意义。

斯特罗姆说，科学家通过从外部戳核并测量整个核来观察核的硬度。科学家还可以观察一个基因，看看它是开启还是关闭。但两者之间的空间还不太清楚。

斯特罗姆说：“我们可以利用这项技术绘制出细胞内部发生情况的图谱，从而更好地了解细胞内何时会出现混乱，比如癌症。”

这种新工具旨在帮助研究人员更好地了解基因表达，但它并不打算编辑DNA。“我们的工具实际上并不像CRISPR那样切割DNA序列，”Kim说。

斯特罗姆说：“CRISPR确实对治疗需要切割和改变DNA序列的疾病很有帮助。”这项技术还可以用于治疗其他类型的疾病，尤其是与蛋白质失衡有关的疾病，例如癌症。

斯特罗姆说：“如果我们能够通过重新定位基因来控制表达量，那么我们的工具就有很大的发展前景。”